2022年11月28日

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赫伯特·韦恩·伯耶

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1936年7月10日生于美国宾夕法尼亚州西部匹兹堡,1954年进入宾夕法尼亚圣文森特学院医学预科班学习,1958年获得生物学和化学学士学位,专业是细菌遗传学并于1963年获得宾夕法尼亚州匹兹堡大学博士学位,随后来到耶鲁大学进行博士后研究。1973年同美国人Stanley Norman Cohen一道将外源基因拼接在质粒中,并在大肠杆菌中表达,揭开基因工程的序幕。1979年当选美国科学和艺术学院院士,1985年当选美国科学院院士。

1977年生长激素抑制素1978年人胰岛素1979年生长素1980年干扰素

1980年拉斯克基础医学研究奖the Albert Lasker Award for Basic Medical Research .

1989年国家技术奖章 the National Medal of Technology .

1990年国家科学奖章 the National Medal of Science

1993年赫尔穆特霍尔滕研究奖Helmut Horten Research Award.

2004年奥尔巴尼医学中心奖Albany Medical Center Prize

基因工程是二十世纪最重大的发明之一。今天,基因工程已经大大改变了人类生活,甚至改变了人类社会的进程,而现代生物学、生物化学和遗传学等生命科学的基础领域在1973年也由于基因重组技术的出现而发生了根本性的变化。技术是由两位被成为基因工程之父的科学家实现的,其中之一就是赫伯特·韦恩·伯耶(Herbert Wayne Boyer)博士。

1936年7月10日,伯耶出生于美国宾夕法尼亚州西部匹兹堡的一个贫穷小镇,父亲是一位煤矿和铁路工人。童年期间,伯耶对橄榄球表现出极大的爱好,12岁时就向往将来成为一名优秀的橄榄球四分卫。然而入学后伯耶的理想却发生了根本改变。他的橄榄球教练还是一位理科教师,非常擅长自然科学,在他的影响下伯耶逐渐对化学和物理学产生了浓厚的兴趣,觉得做科学实验和打橄榄球一样具有吸引力。1954年,伯耶进入到宾夕法尼亚的圣文森特学院,一所教会开办的艺术学校,伯耶开始了医学预科班的学习。一件科学界的大事又一次改变了伯耶的选择。1953年沃森和克里克在伦敦突破性发现——DNA双螺旋结构,开创了分子生物学的时代。伯耶被这个神秘并且充满了美感的分子深深吸引,甚至将自己的宠物猫命名为沃森和克里克。他放弃医学学习而转向DNA,选择了当时的细菌遗传学。

1958年伯耶毕业并获得生物学和化学学士学位,为了实现自己的梦想,又进入到宾夕法尼亚州进行研究生学习,专业是细菌遗传学,并于1963年获得博士学位。随后来到耶鲁大学进行博士后研究,这次选择的内容是酶学和蛋白质化学,因为他对当时预测的一种重要的酶——限制酶产生了极大的兴趣。该酶成为终身研究的一个重点,也正是对该酶的研究而开创了基因工程时代。1966年,由于政治原因,伯耶离开东海岸来到加州大学旧金山分校并成为生物化学与生物物理系的助理教授,在这里伯耶获得一个实验室,继续进行限制酶方面的工作。1968年伯耶最终锁定了大肠杆菌作为研究目标,从中分离限制酶。在一位年轻生物化学家古德曼(HowardGoodman)的帮助下,伯耶研究小组最终分离得到了一种限制性内切酶,根据命名原则称为EcoRI,该酶的性质深入研究发现其可以在特定位置将DNA切开,并且还可以获得具有粘性末端的DNA片段[1],这个性质使伯耶意识到EcoRI可能具有更大的应用潜力,而他与另一位科学家斯坦利·诺曼·科恩(Stanley Norman Cohen)的相识使这个想法得到了实现。

科恩,1935年2月17日出生于美国新则西州的佩思安博伊。1956年在拉特格斯大学获得学士学位,1960年从宾夕法尼亚大学获得了博士学位,随后在纽约西奈医院、密歇根大学医院、马里兰州的国立关节炎和代谢疾病研究所和杜克大学医院等多家单位工作,并于1967年在位于纽约布郎克斯的爱因斯坦医学院完成了博士后研究。1968年,科恩加入到斯坦福大学,并于1975年成为教授。在斯坦福大学,科恩开始研究一种细菌内特殊形式的DNA——质粒,他想知道质粒上携带的信息与细菌抗生素耐性之间的关系。

1972年11月,美国和日本的科学家联合在夏威夷举办了一次关于细菌质粒会议,这次会议促使了伯耶和科恩的合作,开创了基因工程的时代,因此此次会议也被看作是一个传奇。在会上伯耶和科恩都宣读了自己的论文,伯耶提到自己使用限制性内切酶将DNA在特定位置实现了切割,并获得了粘性末端。科恩则报告了自己分离获得了携带对抗生素具有抗性的质粒,并将其重新整合到大肠杆菌内,从而实现了质粒的克隆。两位科学家都对对方的工作充满了兴趣,会后又在当地的一家熟食店继续讨论科学问题。他们都意识到伯耶的酶可以为科恩的研究提供极有价值的工具,而科恩的质粒是进行DNA片段克隆的理想载体。互相欣赏使伯耶和科恩决定进行合作,共同完成这个目标。四个月后两家实验室正式开始合作,不久就完成生命科学史上一个极为重大的发现。

伯耶和科恩的联合小组首先将科恩提纯的两种大肠杆菌质粒在体外使用伯耶发现的限制性内切酶EcoRI实现了特异性切割,随后再利用连接酶使二者形成了一个重组质粒,然后将该质粒转移到大肠杆菌内,结果发现重组质粒在宿主内仍然可以复制和基因表达。随后,他们又发现当将葡萄球菌的质粒转移到大肠杆菌后仍然可以具有复制能力。1973年二位科学家发表了他们的结果[2],宣告基因工程的诞生,因为这是第一次人类打破物种界限实现了基因转移。这个成就并没有使他们满足,因为大肠杆菌和葡萄球菌都是细菌,亲缘关系较近,是否可以将亲缘关系很远的物种之间实现基因转移是他们的下一步研究目标。第二年,伯耶和科恩研究小组成功将含有非洲爪蟾基因的质粒整合到宿主菌中[3],这个成功对其应用具有十分重要的意义,因为它意味着,将来动物甚至人类的基因都可以在大肠杆菌中表达,因此具有超强繁殖能力的大肠杆菌将可以作为高等生物目的蛋白质生产的“理想工厂”。

伯耶不久就敏锐的看到了这个发现的商业价值,可以利用廉价的细菌进行药物蛋白质的生产。一位年轻并具有冒险精神的投资者罗伯特·斯旺逊(Robert Swanson,1947-11-29 –1947-11-29)的出现加速了基因工程的工业化进程。1975年,当时正受雇于硅谷的一家大资本公司年仅28岁的斯旺逊被伯耶发现深深吸引,捕捉到了这项基因工程关键技术的商业机会。他与伯耶的深入谈话,使伯耶坚定了自己的技术可以生产生物药物。1976年4月7日,伯耶投资了5万美元与斯旺逊共同组建了Genentech公司,公司名称代表了基因工程技术(genetic engineeringtechnology),伯耶担任副总裁。Genentech公司的建立更加促进了基因工程的发展,在伯耶的领导下公司取得了迅猛的发展。1977年Genentech公司成功实现了在大肠杆菌中表达人类蛋白质——生长激素抑制素的成就[4]。这在人类历史上具有里程碑意义,因为它首次实现在其他物种中表达人类蛋白质。1978年,Genentech公司又成功生产出人胰岛素,1979年的生长素,1980年的干扰素,这些成就都使人们意识到基因工程的巨大潜力。尽管基因工程引起了部分科学家和大众的恐慌,但1980年美国高等法院批准了基因工程技术的专利,这项决定大大推动了该领域的发展。1980年,Genentech公司上市不到1个小时,股票就从每股35美元升高到88美元,这是人类历史上最快的股票升值之一,特别是1985年Genentech公司将第一个基因工程产品——人胰岛素推向了市场,开始了真正服务于大众的目的,才更加显示出巨大的意义。在Genentech公司迅猛发展的过程中,伯耶发挥了关键性的作用,正是在他的领导下才取得了一系列重大突破。

随着Genentech公司的蓬勃发展,伯耶也成为了一位百万富翁,但是却遭到了学术界的批评,此外还遭到对新基因工程和产生的论理学问题质疑人士的抨击。许多外行和不懂就里的科学家认为伯耶等的基因工程技术是在与上帝作对,甚至还有人相信基因工程产品的生产和买卖是一种新的奴隶制度。在这些批评的影响下,伯耶开始从公众的视线年辞去副总裁职务,只是由于还持有一定量的公司股票,还作为董事会的一名成员。伯耶回到了实验室重新开始基础方面的研究,重点在于DNA甲基化的修饰模式,与匹兹堡大学研究小组的合作使他们在分子水平上阐明了限制性内切酶的作用机理。

1976年,伯耶成为加州大学生物化学的全职教授,这一年还成为了霍化德休斯研究所(HHMI)的研究员。由于对基因工程的卓越贡献,伯耶得到了全世界科学界的认可,并获得了大量荣誉,包括如1977年的Mattia奖,1980年的拉斯克基础奖,1988年的Moet Hennessy-LouisVuitton奖,1996年的Lemeson-MIT奖(50万美元奖金),2004年的邵逸夫奖,奥尔巴尼医学中心奖(AlbanyMedical CenterPrize,该奖是医学与生物医学研究领域的最高奖,奖金50万美元),此外还获得了美国科学界最高奖的美国国家技术奖章(1989年)和美国国家科学奖章(1990年)。这些奖项大多为伯耶和科恩分享。伯耶于1979年当选为美国科学和艺术学院院士,1985年又当选为美国科学院院士,此外还是美国微生物学会会员。

1959年,伯耶与格雷斯(Grace Boyer)结婚,他们有两个孩子。

伯耶和科恩的科学研究产生了意义深远的影响,为基因工程打开了一闪大门,并且为基因治疗和生物技术工业奠定了坚实的基础。伯耶还直接参与了早期生物技术工业的发展。今天美国几千家生物技术公司生产成千上万种的基因工程药物,其产值可以达到2000亿美元,其产品包括治疗糖尿病的胰岛素,治疗病毒感染用的干扰素,此外还有治疗癌症、心脏病等的药物。这些巨大成就都依赖于伯耶和科恩于1973年的科学发现,到1995年底,两位科学家申请的专利已经为斯坦福大学和加州大学带来了大约2700万美元的收入。

正如Lemeson-MIT奖颁奖所评价的那样,两位科学家的贡献不仅为我们的科学和社会发展给予了新的道路,而且还为美国人(实际上还适用于整个世界)提供了成千上万的工作岗位。总之,伯耶和科恩的发现使基础生物学的研究发生了根本性的改变,增加了科学家对基因结构和功能的理解,从而为战胜疾病、增加食物产量和保护可再生资源带来了新的希望。例如,重组DNA技术可以用于开发更好的疫苗以克服抗生素抗性,使许多廉价蛋白质药品如胰岛素等生产成为可能、通过制造新的固氮菌可减少了化学肥料的使用和农作物产量的增加、基因工程还为无污染能源的实现提供了可能,如产氢的藻类。这些当时的设想在随后的研究大部分被证实是可行的,从而推动了快速发展。

通过上面的介绍可以看出伯耶和科恩的成就绝对值得荣获诺贝尔奖,但存在一个最大的障碍,那就是1972年开创体外基因重组的伯格(PaulBerg)已经于1980年分享了诺贝尔化学奖,而成就相关的领域较难再次荣获这项最高荣誉。格仅实现了体外基因重组,而伯耶和科恩则进一步实现了目标蛋白质在宿主细胞中的表达,所以说意义更为巨大,因此再次颁发诺贝尔奖也尚未不可。

不管伯耶和科恩是否可以分享诺贝尔奖,他们在基因工程发现的成就绝对改变了人类历史的进程,在生命科学史甚至整个人类历史上都具有里程碑的意义,因此值得生命科学领域人士的了解和纪念。

[1] Hedgpeth J,Goodman HM,Boyer HW. DNA nucleotide sequence restricted by the RI endonuclease.Proc Natl Acad Sci USA,1972,69(11):3448-3452.

[3] Morrow JF,Cohen SN,Chang AC,et al. Replication and transcription of eukaryotic DNA in Escherichia coli.Proc Natl Acad Sci USA,1974,71(5):1743-1747.

[4] Itakura K,Hirose T,Crea R,et al.Expression in Escherichia coli of a chemically synthesized gene for the hormone somatostatin.Science,1977,198(4321):1056- 1063.

Herbert W. Boyer (born July 10, 1936) is a recipient of the 1990 National Medal of Science, and co-recipient of the 1996 Lemelson-MIT Prize and a co-founder of Genentech. He served as Vice President of Genentech from 1976 through his retirement in 1991.[1]

Boyer was born in Derry, Pennsylvania. He received his bachelors degree in biology and chemistry from Saint Vincent College in the Latrobe suburb of Pittsburgh, Pennsylvania in 1958. He married his wife Grace the following year. He received his PhD at the University of Pittsburgh in 1963 and participated as an activist in the civil rights movement. He spent three years in post-graduate work at Yale University in the laboratories of Professors Edward Adelberg and Bruce Carlton, then became an assistant professor at the University of California, San Francisco and a Professor of Biochemistry from 1976 to 1991, where he discovered that genes from bacteria could be combined with genes from eukaryotes. In 1977, Boyers laboratory and collaborators at City of Hope National Medical Center described the first-ever synthesis and expression of a peptide-coding gene.[2] In August 1978, he produced synthetic insulin using his new transgenic genetically modified bacteria, followed in 1979 by a growth hormone.

In 1976, Boyer founded Genentech with venture capitalist Robert A. Swanson. Genentechs approach to the first synthesis of insulin won out over Wally Gilberts approach at Biogen which used genes from natural sources. Boyer created his gene de novo from its individual nucleotides.

In 1990 April, Boyer and his wife Grace gave the single largest donation ($10,000,000) bestowed on the Yale School of Medicine by an individual. The Boyer Center for Molecular Medicine was named after the Boyer family in 1991.[3][4]

At the Class of 2007 Commencement, St. Vincent College announced that they had renamed the School of Natural Science, Mathematics, and Computing the Herbert W. Boyer School.[5]

1980 the Albert Lasker Award for Basic Medical Research.

1989 the National Medal of Technology.

1990 the National Medal of Science from President George H. W. Bush.

2004 Albany Medical Center Prize (shared with Stanley N. Cohen)

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